当前用于治疗慢性疼痛的药物在疗效和副作用方面存在明显不足，因此亟需开发替代治疗方案。虽然已有研究探讨了多种与疼痛相关的可溶性介质，包括神经递质、细胞因子、趋化因子和小肽，但对细胞外囊泡（EV）在疼痛调节中的作用仍缺乏深入研究。EV是细胞释放到细胞外的异质囊泡，能够在细胞间转运分子物质，从而影响受体细胞的功能。

本研究旨在探讨小鼠血清来源的小型外泌体（sEV）在疼痛调节中的短期和长期作用。我们采用了Apogee纳米流式仪对sEV特征及其来源的蛋白质进行了综合的多模态分析。实验中，使用幼稚型（naïve）对照或神经损伤（SNI）模型的雄性小鼠供体，注射sEV至naïve雄性受体小鼠的鞘内，结果显示这些sEV能够短暂提高基础机械阈值。

在研究sEV的长期作用时发现，受体小鼠在接受单次预防性鞘内注射sEV后两周内，加速了在用弗氏完全佐剂（CFA）注射后出现的炎症性疼痛的恢复。我们进一步使用细胞术分析了脊髓和背根神经节的免疫细胞变化，结果显示，CFA注射后14天内，sEV处理的小鼠脊髓中CD206+巨噬细胞显著增加。总的来说，这些结果证明了sEV能够通过多种机制减轻疼痛。

在剂量反应研究中，低剂量（1µg）的sEV未能显著改变基础机械疼痛阈值，而较高剂量的10µg则意外地提高了这一阈值。具体而言，源自雄性naïve或SNI供体小鼠的10µg sEV在注射后3小时和1天显著提高了雄性受体小鼠的基础机械阈值。此外，sEV并未对热敏感性产生影响，且在动态负重评估中，sEV处理的小鼠其体重也有所增加。

本研究的结果表明，鞘内给药的小鼠血清中的sEV能够短期诱导机械性抗疼痛。受体小鼠基础机械阈值的增加被纳曲酮阻断，提示其可能通过阿片信号介导。此外，sEV的存在表明炎症性疼痛的缓解与sEV的生物学特性密切相关。本研究强调需采用多种方法检测免疫细胞的变化，以便更深入理解sEV在刺激和调节炎症反应中的作用。

研究结果为未来的免疫细胞亚型敲除小鼠研究铺平了道路，进一步验证它们在sEV介导的炎症性疼痛缓解中的角色。与不同性别的sEV密切相关的免疫标记，可能赋予sEV更具性别特异性的免疫调节功能。无论是来自供体sEV还是由sEV成分内源性诱导的信号差异，都可能对炎症性疼痛背景下的免疫细胞群产生持久的影响。

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