尊龙凯时编辑按：未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是内分泌系统中最具攻击性的肿瘤，其中位生存期仅为48个月。常规治疗手段的效果极其有限，很多患者因局部肿瘤扩张或远处转移而亡。因此，深入研究ATC细胞外基质信号异常激活的调控机制，对探索破坏肿瘤细胞生存“土壤”的抗肿瘤治疗具有重要意义。

近期，我们回顾了浙江省人民医院及浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室葛明华教授团队于2022年10月在《Molecular Cancer》上发表的研究。该研究建立了小鼠和斑马鱼肿瘤移植模型，探讨了ATC的生长与转移，结果表明CREB3L1通过激活细胞外基质（ECM）信号来维持ATC细胞的癌症相关成纤维细胞（CAF）样特性，从而重塑肿瘤微环境，促进ATC的生长与转移。

研究背景

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，近期其发病率呈上升趋势，其中未分化癌（ATC）是一种罕见但极其恶性的类型。根据美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分类，ATC患者通常为IV期，且中位生存期仅为3-7个月。目前尚无方法有效延长患者的生存期。ATC具有迅速生长及高度侵袭性，超过40%的患者出现远处转移，常以窒息身亡。细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的核心组成部分，ECM的生物学和机械变化对肿瘤的侵袭、转移、免疫逃逸及耐药性都有深远影响。

CREB3L1的表达特点与作用

CREB3家族成员位于内质网膜中，当被S1P和S2P蛋白酶切割后作为转录因子发挥作用。CREB3L1异表达与多种肿瘤的恶性进展相关。在之前的研究中，我们发现CREB3L1是ATC中大多数胶原亚型基因的主要调节因子。此次研究结果显示CREB3L1在ATC细胞中对肿瘤的发生与转移起着重要作用。CREB3L1通过KPNA2转位进入细胞核，激活ECM信号并重塑ATC的微环境。

研究成果

CREB3L1在侵袭性甲状腺癌中的高表达

研究者整合分析了216个样本，发现ATC组织中特异性上调CREB3L1。患者的死亡风险与CREB3L1表达水平成正相关，且多因素Cox回归分析显示，CREB3L1的高表达为AS预测因子。

CREB3L1与ECM信号转导的关系

为探讨CREB3L1对ATC侵袭性的影响，研究者去除了CREB3L1并观察其对ATC细胞的影响。结果表明，CREB3L1的缺失显著阻碍ATC细胞的侵袭，而其过表达则促进PTC细胞在基质胶中的侵袭。

CREB3L1的肿瘤生长与转移影响

在斑马鱼异种移植模型中观察到，CREB3L1敲除显著降低了ATC细胞的转移能力。同时，在裸鼠体内注射CREB3L1敲低的ATC细胞显示肿瘤体积显著减小，表明CREB3L1是维持ATC恶性表型的重要调节因子。

CREB3L1和ECM信号转导的异常表达

结合单细胞RNA测序分析，发现CREB3L1在ATC细胞及邻近成纤维细胞中高表达，且与ECM及胶原信号导体显著相关。这些结果显示CREB3L1通过ECM信号传导的激活影响着ATC的恶性进程。

结论

本研究表明，CREB3L1是驱动ATC侵袭性的关键调节因子，它通过激活ECM信号和重塑肿瘤环境来促进ATC的生长与转移。研究提供了CREB3L1作为潜在治疗靶点的新视角，为进一步的生物医疗研究和开发提供了重要理论支持。作为行业的先锋，尊龙凯时将在推动相应领域的研究和应用中继续发挥作用。