编者按：未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是最具侵袭性的内分泌系统肿瘤，患者中位生存期仅为48个月，现有常规治疗手段的效果极其有限，许多患者常因局部肿瘤扩张引发的窒息或肿瘤远处转移而死亡。深入探讨ATC细胞外基质信号异常活化的调控机制，对开发能够通过破坏肿瘤细胞生存“土壤”来实现抗肿瘤效果的治疗策略具有重要意义。

在今天的回顾中，我们特别关注一项由浙江省人民医院及浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室的葛明华教授团队于2022年10月在《Molecular Cancer》上发表的研究。该研究通过建立小鼠和斑马鱼肿瘤移植模型，探讨未分化甲状腺癌（ATC）的生长和转移机制，指出CREB3L1通过激活细胞外基质（ECM）信号维持ATC细胞的阳性癌症相关成纤维细胞（CAF）样特性，从而重塑肿瘤微环境并促进ATC的生长和转移。

研究背景

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势。未分化甲状腺癌（ATC）是一种罕见但极为恶性的甲状腺癌亚型，根据美国癌症联合委员会（AJCC）的肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分类系统，ATC患者通常为IV期，且中位生存时间仅为3-7个月。目前尚缺乏有效的治疗方案来延长患者的生存期。ATC以快速生长和高度侵袭性著称，超过40%的患者出现远处转移，常因局部肿瘤扩展或远处转移而死。

细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的重要组成部分，其生物学和机械属性的变化对肿瘤的侵袭性、转移性、免疫逃逸及耐药性产生深远影响。细胞与基质之间的相互作用促使肿瘤细胞重塑ECM，增强其生存和侵袭性能。CREB3家族成员CREB3L1在调节甲状腺组织中胶原蛋白分泌及肿瘤进展中发挥了重要作用，因此，探索CREB3L1在ATC中的角色显得尤为重要。

研究成果

CREB3L1在ATC中的表达及其临床相关性

研究显示，CREB3L1在ATC组织中显著上调，并且其表达水平与肿瘤分期相关。高表达的CREB3L1与患者的不良预后直接相关，提示CREB3L1可能是一个重要的预后标志物。多因素分析表明，CREB3L1的高表达为甲状腺癌患者的不良生存预测因素之一。

CREB3L1对ATC细胞侵袭能力的影响

随后的实验发现，CREB3L1的高表达对维持ATC细胞的侵袭性表型至关重要。CREB3L1的敲低显著阻碍了ATC细胞的侵袭，而CREB3L1的过表达则增强了PTC细胞在 ECM 存在下的侵袭能力。这表明CREB3L1在 ATC 的癌症进程中起到了关键作用。

CREB3L1对肿瘤生长和转移的影响

在斑马鱼异种移植模型中，CREB3L1的敲低导致ATC细胞的转移能力显著下降。同时，CREB3L1在肿瘤生长中的作用也得到了证实，敲低CREB3L1的ATC细胞在小鼠模型中的肿瘤体积显著减小，显示出CREB3L1在肿瘤发展中的关键调控作用。

CREB3L1诱导ECM信号激活的机制

研究发现，CREB3L1的高表达激活了细胞外基质和胶原信号传导，在ATC细胞中调高了ECM组分的表达。此外，CREB3L1的敲低显著降低了多种胶原亚型和其合成酶的表达，强调了CREB3L1在调整肿瘤微环境中的重要作用。

CREB3L1与CAF的相互作用及其对肿瘤生态位的影响

经过细胞间相互作用的分析，研究发现CREB3L1对于癌细胞刺激成纤维细胞向CAF的转化起了重要作用。CREB3L1的缺失显著降低了由ATC细胞诱导的CAF的比例，进一步影响了肿瘤微环境的重塑，支持了ATC的发展和转移。

研究结论

本研究确认了CREB3L1作为ATC触发侵袭性的关键因子。CREB3L1通过激活ECM信号及重塑肿瘤微环境，促进ATC的生长和转移。此外，CREB3L1的表达促进了IL-1α的产生，进一步刺激CAF的分化。这一发现为新的甲状腺癌治疗策略，尤其是针对CREB3L1及其下游信号通路的干预提供了新的思路和潜在靶点。作为生物医疗领域的先驱，尊龙凯时将继续关注肿瘤研究，为推动健康科学的发展贡献力量。